睡眠大腦振蕩回路：REM 睡眠核心振蕩機制與覺醒調控
隨著現代生活節奏加快與社會壓力攀升，睡眠 - 覺醒障礙的發病率持續上升，睡眠醫學的重要性日益凸顯。該領域聚焦睡眠的生物學機制、睡眠相關障礙的病理生理特征、臨床評估及防治等核心內容。本文將系統梳理哺乳動物睡眠過程中腦內神經元網絡振蕩的神經生物學機制，重點解析皮質下結構的調控作用、快速眼動睡眠（REM）的特異性振蕩回路，以及睡眠向覺醒過渡的生理過程。
一、皮質下細胞在睡眠振蕩中的調控作用
多通道皮質腦電圖記錄顯示，NREM 睡眠啟動階段，大腦的振蕩活動在時空維度上展現出顯著異質性。額葉新皮質以慢波和低頻（<8Hz）振蕩為主導，枕葉則伴隨 θ 節律活動；此外，人類海馬旁區短暫的 1.5-3.0Hz 低頻活動，被認為是 NREM 睡眠早期入睡幻覺的神經基礎。即便隨著 NREM 睡眠深度增加，慢波與紡錘波的額葉優勢依然存在，但局部皮質腦電圖仍會呈現半球間異步現象，且人類與動物個體內、個體間的振蕩差異，以及單個皮質柱不同層級的特異性振蕩，已有相關研究報道。?
與皮質區域類似，皮質下結構在 NREM 睡眠啟動時也表現出強烈的時間活動動態異質性。在人類體內，丘腦與海馬會先于新皮質幾分鐘出現 NREM 睡眠的典型神經活動（如丘腦的慢波活動、海馬的紡錘樣振蕩），隨后新皮質才會呈現明確的 NREM 睡眠特征。當進入穩定 NREM 睡眠后，嚙齒類動物與人類的額葉皮質中，中線及背側丘腦神經元的放電率會先于皮質 UP 狀態升高，而頂葉皮質無此現象，這一結果既支持了睡眠振蕩的區域特異性調控機制，也印證了慢波起源于丘腦的觀點。?
這些區域特異性的網絡振蕩變化，與睡眠活躍神經元的全腦解剖分布及睡眠的多中心起源特性相符。對 NREM 睡眠分子機制的初步研究表明，人類與嚙齒動物下丘腦視前區及正中視前核中，釋放 GABA 或甘丙素的神經元具有睡眠活性；通過活動標記與逆行標記技術，已證實這類神經元參與 NREM 睡眠的啟動與維持過程。?
盡管多個睡眠活躍系統的存在已得到充分驗證，但這些系統如何調控時空維度上的振蕩回路，以及如何實現從清醒到 NREM 睡眠的漸進過渡（即 “睡眠開關” 機制），目前仍未完全明確。在此背景下，丘腦 - 皮質 - 丘腦回路可視為核心 “睡眠功能單元”—— 它通過整合丘腦與皮質結構的輸入信號，調控 NREM 睡眠中 K 復合體、慢波及紡錘體的核心生成回路，充當著睡眠振蕩調控的解剖與功能中樞。?
丘腦核團的功能分化可能進一步支持睡眠或麻醉狀態下皮質振蕩的區域特異性調制。例如，丘腦網狀核（TRN）的腦干膽堿能輸入被激活時，會誘導類似睡眠的丘腦皮質振蕩狀態，進而促進 NREM 睡眠（而非 REM 睡眠），這一過程可能通過增加睡眠紡錘波的出現頻率，或抑制促進覺醒的丘腦中線回路實現。此外，藍斑核的去甲腎上腺素能神經元在清醒時放電頻率最高，NREM 睡眠期間逐漸減弱，REM 睡眠時則完全沉默。這些發現共同證實，丘腦皮質回路在 NREM 睡眠期間的大腦活動調控中占據核心地位。
二、快速眼動睡眠（REM）中的網絡振蕩
REM 睡眠期間，皮質腦電圖（EEG）記錄呈現出顯著變化，與人類 N1 期 NREM 睡眠或嚙齒動物的清醒狀態相似，其核心特征為低電壓、高頻活動，具體包含 θ 節律（人類 4-6Hz）與 γ 振蕩（30-90Hz）。?
REM 睡眠的其他典型特征還包括：眼電圖（EOG）顯示快速且不規則的眼球運動、肌電圖（EMG）顯示肌肉張力消失、腦部溫度升高，以及呼吸與心率的不規則波動。傳統觀點認為做夢僅發生于 REM 睡眠，但近三年的研究證實，NREM 睡眠期間也可能出現做夢現象。?
（1）θ 節律?
θ 節律（人類 4-7Hz）是 REM 睡眠期間海馬活動的標志性特征，主要分為兩類，即 I 型與 II 型，二者的發生場景和功能存在明顯差異：?
- I 型 θ 節律（5-8Hz）：主要出現于動物及人類的運動狀態與 REM 睡眠期間（圖 2b，圖 3a），部分研究證實其與 REM 睡眠中的情境記憶鞏固存在因果關聯；?
- II 型 θ 節律（4-7Hz）：常見于恐懼引發的凍結反應及尿烷誘導的全身麻醉狀態，不會在睡眠期間出現。
圖2 NREM睡眠特異性振蕩的回路機制
內側隔膜包含谷氨酸能、GABA 能及膽堿能神經元，是海馬正常 θ 節律活動的必需結構 —— 電解損傷或藥物阻斷實驗已證實這一點（圖 3b）。目前關于海馬 θ 節律的生成機制已有明確假說：內側隔區 GABA 能神經元以 θ 頻率節律性放電，且與睡眠時海馬 θ 節律鎖相，其內在的 “起搏器” 節律性源于超極化激活及環核苷酸門控非選擇性陽離子通道的表達；這些 GABA 能神經元通過突觸后抑制海馬中間神經元，最終實現錐體細胞的節律性去抑制。?
相比之下，內側隔區膽堿能神經元的放電模式比 GABA 能神經元更慢，其作用并非驅動海馬 θ 節律，而是微調其幅度 —— 具體可增強 θ 節律的強度與連貫性，或減少 θ 周期振蕩。此外，內側隔區谷氨酸能神經元的部分亞群可自發以 θ 頻率放電，并投射至海馬，通過直接激活 CA3 錐體細胞引入 θ 節律。?
來自內嗅皮層、下丘腦后部及腦干回路的額外輸入信號，進一步參與 REM 睡眠 θ 振蕩的調控過程。因此，REM 睡眠期間的 θ 振蕩呈現非線性、動態且短暫的 “相位” 周期，這一特征與腦干起源的瞬態腦橋膝枕葉（PGO）波密切相關。PGO 波的出現會增加海馬內部，以及海馬與杏仁核等相連腦區之間的 θ 波段同步性，可能對信息傳輸與記憶鞏固起到促進作用。
（2）PGO 波?
REM 睡眠腦橋波（傳統稱為 PGO 波或 P 波）是一種大型相位波，在大鼠、貓及人類的 REM 睡眠期間，可通過腦橋局部場電位（LFP）檢測到（圖 3b）。早期對貓的實驗研究表明，這些波由橋腦網狀結構（即尾外側臂周核與藍斑下核）內動作電位的同步爆發觸發，進而激活橋腳被蓋與外側被蓋中的膽堿能神經元，隨后引發外側膝狀體與枕葉皮層的激活（圖 3b）。?
PGO 波的調控涉及乙酰膽堿、GABA、甘氨酸及一氧化氮等多種神經遞質，其傳播范圍覆蓋杏仁核、海馬及丘腦皮質系統等多個下游靶區。研究表明，PGO 波與神經系統成熟、記憶鞏固及視覺感知（包括做夢時的幻視）密切相關，且與 REM 睡眠中的眼動、相位 θ 節律保持一致，對海馬依賴型記憶的形成具有重要意義。
圖3 REM睡眠特異性振蕩的回路機制
（3）γ 振蕩?
γ 振蕩表現為 30-150Hz 頻率范圍內的短時或瞬態振蕩活動爆發，通常可細分為低頻（30-50Hz）、中頻（50-80Hz）與高頻（80-150Hz）三個亞頻帶（不同研究的頻率界定存在差異，且隨腦區不同而變化）。在人類與嚙齒類動物的新皮質、海馬、杏仁核、紋狀體、丘腦及下丘腦等幾乎所有腦區，清醒與 REM 睡眠期間均能記錄到 γ 振蕩。?
γ 振蕩的產生源于局部神經元組件的同步活動，具體由抑制性中間神經元與突觸后 GABAA 受體介導的抑制作用調控，其形成機制主要包括三種模型：僅涉及局部中間神經元耦合的 I-I 模型、涉及錐體細胞與中間神經元延遲反饋的 E-I 模型，或兩種機制的結合。其中：?
- I-I 模型中，突觸耦合中間神經元的放電增加會引發體周抑制性突觸后電流，隨后 GABAA 受體介導的超極化逐漸衰減，進而形成同步放電，振蕩頻率由抑制性突觸后電位的動力學特征（直接取決于 GABAA 受體的時間常數）與中間神經元的興奮性共同決定；?
- E-I 模型中，興奮性錐體細胞與抑制性中間神經元的相互突觸作用形成延遲反饋，振蕩的持續需要一定水平的突觸強度，而相位延遲則決定振蕩頻率。?
值得注意的是，多個遠端腦區（如下丘腦背側或視覺皮層的半球間回路）內的局部 γ 振蕩可呈現遠程同步特征。目前 γ 振蕩在睡眠期間的具體功能仍不明確，但有趣的是，當人類在階段性 REM 睡眠期間接收聽覺輸入時，若 γ 功率升高，其皮質激活程度會低于強直 REM 睡眠期間接收相同輸入的情況 —— 這一發現表明，在清醒經歷向睡眠記憶鞏固的過程中，γ 振蕩可能通過防止覺醒（穩定 REM 睡眠狀態）發揮重要作用
三、快速眼動睡眠（REM）執行回路的作用
從 NREM 睡眠向 REM 睡眠過渡時，皮質腦電圖信號會發生特征性變化：海馬體、體感皮質及頂葉皮質中的 θ 節律與 γ 振蕩逐漸增強，而額葉皮質中的慢波與 δ 振蕩則逐漸減弱并最終消失。?
盡管 REM 睡眠期間的皮質腦電圖信號表面上與清醒狀態相似，但區域特異性分析揭示了二者的顯著差異：與清醒時的 θ 節律不同，REM 睡眠期間脾后皮質與海馬的 θ 節律在回路及單細胞水平均表現出強烈同步性。此外，由于觀察到 θ 波可沿嚙齒類動物海馬的隔顳軸傳播，且 REM 睡眠與清醒期間，海馬各區域（如 CA1、CA3、齒狀回）內部及區域間的 γ 振蕩一致性存在顯著差異，“REM 睡眠期間整個海馬 θ 節律同步” 的傳統觀點已被重新審視。?
與 NREM 睡眠類似，REM 睡眠的執行回路與振蕩生成網絡之間的調控機制仍存在研究缺口。REM 睡眠執行回路最初發現于腦干，下丘腦與基底前腦回路在此發揮調控作用。因此，REM 睡眠期間的皮質活動主要由皮質下及皮質回路共同產生，具體包括側背下核、基底前腦、外側被蓋 / 橋腳被蓋（膽堿能區域）、屏狀核或壓后皮質等多個起源部位。其中，乙酰膽堿通過直接作用于生長抑素中間神經元，引發皮質網絡的快速 “去同步化”。?
此外，下丘腦外側區已發現可調控 REM 睡眠關鍵特征（如頻率與持續時間）的神經元群，包括黑色素濃縮激素神經元與乳頭上核（特別是雙核中的谷氨酸能與 GABA 能神經元）。這些神經元群可直接投射至內側隔膜或齒狀回，進而直接調控 REM 睡眠 θ 節律的回路功能。
四、從睡眠到覺醒的過渡過程
從睡眠中醒來后的最初階段，人類通常會表現出警惕性降低、意識模糊、認知能力受損等特征，這一狀態被稱為 “睡眠惰性”，通常會在幾分鐘內逐漸消失。睡眠惰性期間的腦電圖顯示，后皮質會出現睡眠特異性特征（主要為慢波與低頻振蕩）的侵入，且 θ 節律持續存在，其強度與先前的睡眠時長、體溫的晝夜節律谷值及睡眠階段相關。?
盡管嚙齒類動物的睡眠惰性尚未得到系統表征，但通過相關指標可明確其短暫覺醒（持續數秒）的狀態：NREM 睡眠或 REM 睡眠中，慢波會突然減少，同時快速振蕩（主要為 θ 與 γ 振蕩）增強，且可檢測到運動活動。?
細胞水平上，短暫覺醒發生前，腦干、基底前腦及下丘腦中促進覺醒的神經元會出現放電激增，隨后恢復 NREM 睡眠狀態。清醒期間，這些細胞與回路的活動會隨環境刺激或行為變化呈現區域特異性動態調整，這一時空調控特征與睡眠期間的振蕩調控具有相似性。?
回路水平上，激活覺醒回路足以誘導從 NREM 睡眠、REM 睡眠或二者共同狀態中覺醒；但目前尚未證實任何單個回路是覺醒所必需的 —— 因為與覺醒相關的神經遞質或神經調節劑的損傷或藥物阻斷，均未導致睡眠時長的顯著增加。
五、結論與未來展望
振蕩是局部產生的節律性活動，可在多個回路中同時發生，并在哺乳動物睡眠大腦中傳播不同距離。部分睡眠振蕩在清醒期間也可能短暫出現，且具有相同的電生理特征：大多數振蕩局限于局部腦回路（如 PGO 波），但也有部分振蕩（如慢波）可實現遠距離傳播。盡管存在這些差異，所有睡眠振蕩在睡眠 - 覺醒周期中均會經歷精確的時空編排，形成連續的大腦活動動態過程。?
對睡眠振蕩的局部操縱可顯著改變整體睡眠結構，這為理解睡眠相關網絡的功能連接提供了重要線索。例如，NREM 睡眠期間，對 GABA 能 TRN 神經元進行光遺傳激活或去抑制，會增加丘腦皮質回路中紡錘波的出現頻率，同時提升 δ 振蕩幅度，最終穩定嚙齒類動物的 NREM 睡眠；此外，對動物或人類新皮質局部區域進行電刺激或經顱磁刺激，可引發單一腦電圖慢波并加深睡眠。?
生理相關的感覺輸入（如聽覺、嗅覺（僅限大鼠）或前庭刺激）也可穩定并延長睡眠（包括 REM 睡眠），盡管其潛在機制尚未明確，但這些效應可能歸因于（感覺誘發的）慢波的產生與全腦傳播 —— 這些慢波與高頻振蕩或與 REM 睡眠執行電路同步的 PGO 波保持協同。最終，直接調控睡眠振蕩可能對睡眠狀態持續時間及睡眠 - 覺醒周期的整體架構產生即時且持久的影響。?
這些發現也帶來了重要的研究挑戰：核心挑戰之一在于深入理解表型相似的睡眠振蕩的機制與功能差異（例如，源自皮質或丘腦的慢波是否具有相同功能，目前仍不明確）。?
睡眠期間振蕩同步的精確模式可能支撐不同睡眠階段的多種功能。例如，NREM 睡眠期間，皮質 UP 狀態的高尖峰與突觸活動通常會與紡錘波、尖波漣漪（SWR）、β 振蕩及 γ 振蕩等高頻振蕩在時間上同步；近端與遠端振蕩網絡的同步，進一步拓展了振蕩調控神經通訊及睡眠相關突觸可塑性的復雜機制（目前尚未完全表征）。除上述功能作用外，遠程回路的同步還可協調睡眠狀態啟動、維持與終止的振蕩活動。?
最后，深入理解多尺度睡眠振蕩的起源，有望揭示其對睡眠控制及睡眠功能的影響。以單細胞分辨率解析這些振蕩的大規模連接圖譜，將為 NREM 或 REM 睡眠提供定量非線性特征，進而完善睡眠狀態的定義。新的分析方法（如無監督睡眠分期）與記錄、擾動技術（如光遺傳學、經顱磁刺激等非侵入性腦調節方法）的結合，有望系統闡明睡眠的神經生物學機制，及其在健康與睡眠 / 意識障礙、癲癇、精神分裂癥、重度抑郁癥及癡呆相關睡眠振蕩早期病理生理學變化中的功能意義。
